Pepstatin A

Mekanisme patologi teras ulser gastrik adalah kerosakan penghalang pertahanan mukosa gastrik dan ketidakseimbangan asid gastrik / pencernaan pepsin. Pepsin dirembes oleh sel-sel utama perut dan diaktifkan sebagai pepsin dalam persekitaran asid gastrik (pH).<4). The latter can degrade proteins in food, but excessive activation can also digest the gastric mucosa itself, leading to ulcer formation. Research has shown that the activity of gastric protease is positively correlated with the severity of ulcers, and inhibiting its activity is one of the key strategies for treating gastric ulcers. It has extremely strong inhibitory activity against gastric protease, with an IC50 value of only 4.5 nM. Rat experiments have shown that oral administration of Pepstatin (0.5-50 mg/kg) can significantly reduce the incidence of pyloric ligation ulcers, and its mechanism is related to direct inhibition of gastric protease activity and reduction of gastric acid damage to gastric mucosa.

Penyelidikan lanjut telah mengesahkan bahawa Pepstatin boleh mengekalkan fungsi penghalang sel epitelium mukosa gastrik dengan menghalang degradasi protein simpang ketat (seperti occludin dan claudin) yang dimediasi oleh protease gastrik, dengan itu mengurangkan kerosakan mukosa yang disebabkan oleh refluks asid gastrik. Walaupun Pepstatin telah menunjukkan kesan anti ulser yang baik dalam model haiwan, aplikasi klinikalnya masih menghadapi cabaran. Di satu pihak, bioavailabiliti oral Pepstatin semulajadi adalah agak rendah, dan kestabilan dan kadar penyerapannya perlu dipertingkatkan melalui pengubahsuaian struktur atau teknologi formulasi nano; Sebaliknya, penggunaan jangka panjang-mungkin menghalang fungsi pencernaan, dan keberkesanan serta keselamatan perlu seimbang. Pada masa ini, Pepstatin lebih biasa digunakan sebagai alat penyelidikan untuk meneroka mekanisme ulser gastrik, dan bukannya secara langsung sebagai ubat klinikal.

GERD adalah penyakit kronik yang disebabkan oleh refluks kandungan gastrik ke dalam esofagus, yang membawa kepada gejala seperti pedih ulu hati dan refluks asid. Asid gastrik (pH<2) is the main damaging factor for reflux, but when activated in an acidic environment, gastric protease can break down the mucosal barrier by degrading tight junction proteins and glycoproteins in the esophageal mucosa, leading to deep tissue damage. Research has shown that gastric protease activity is closely related to the severity of GERD and the risk of complications such as Barrett's esophagus. The study in Gastroenterology utilized acetylgastrin (Pepstatin analog) to specifically inhibit gastric protease activity, confirming that gastric protease reflux to the esophageal mucosa can break down the mucosal barrier by degrading occludin and claudin.

Pepstatin Aboleh mengurangkan kerosakan refluks pada mukosa esofagus dan menggalakkan pembaikan mukosa dengan menghalang protease gastrik. Di samping itu, Pepstatin juga boleh menghalang apoptosis yang disebabkan oleh refluks sel epitelium esofagus, seterusnya melindungi integriti mukosa. Pada masa ini, rawatan standard untuk GERD adalah perencat pam proton (PPI), tetapi sesetengah pesakit mempunyai tindak balas yang lemah terhadap PPI atau mengalami rintangan. Gabungan Pepstatin A dan PPI boleh meningkatkan keberkesanan terapeutik melalui mekanisme dwi menghalang rembesan asid gastrik dan menyekat aktiviti protease gastrik, terutamanya untuk pesakit GERD refraktori. Di samping itu, pentadbiran tempatan Pepstatin (seperti gel esofagus) boleh mengurangkan kesan sampingan sistemik dan meningkatkan pematuhan rawatan.

Ciri-ciri patologi IBD (termasuk penyakit Crohn dan kolitis ulseratif) adalah pengaktifan abnormal imuniti mukosa usus dan keradangan kronik. Cathepsin D ialah protease aspartik yang dikawal selia dalam mukosa usus pesakit IBD. Ia memburukkan lagi keradangan usus dan kerosakan tisu dengan menggalakkan pembebasan sitokin pro-(seperti IL-6, TNF - ) dan apoptosis sel epitelium usus. Pepstatin secara khusus boleh menghalang aktiviti protease D, dengan itu menyekat kesan pro-radangnya. Eksperimen haiwan telah menunjukkan bahawa rawatan Pepstatin boleh mengurangkan keradangan usus dalam tikus model kolitis akibat DSS, dimanifestasikan oleh pengurangan panjang kolon, penurunan skor kerosakan histologi dan penurunan tahap sitokin pro{10}}radang. Mekanisme ini mungkin berkaitan dengan perencatan pengaktifan laluan isyarat NF - κ B dan pengurangan apoptosis sel epitelium usus.

Cathepsin D diekspresikan secara berlebihan dalam pelbagai tumor saluran pencernaan, seperti kanser gastrik dan kanser kolorektal. Ia menggalakkan pencerobohan sel tumor dan metastasis dengan merendahkan protein matriks ekstraselular, seperti kolagen dan laminin. Di samping itu, protease D boleh mengaktifkan faktor pro angiogenik (seperti VEGF) untuk menggalakkan angiogenesis tumor. Pepstatin boleh menyekat pencerobohan dan metastasis sel tumor dengan menghalang aktiviti protease D. Sebagai contoh, dalam model kanser payudara, rawatan Pepstatin boleh mengurangkan bilangan metastasis paru-paru dengan ketara; Dalam model kanser kolorektal, ia boleh menghalang pertumbuhan tumor dan angiogenesis. Selain itu, Pepstatin boleh memberikan kesan anti-tumor dengan mendorong apoptosis sel tumor (seperti menstabilkan nisbah Bax/Bcl-2) dan menghalang autophagy (menyekat laluan degradasi lisosom dalam kombinasi dengan E-64d).

Gabungan Pepstatin dengan ubat kemoterapi seperti 5-FU dan oxaliplatin boleh meningkatkan keberkesanan anti-tumor melalui kesan sinergistik. Tetapi adalah perlu untuk memastikan bahawa Pepstatin hanya menghalang protease aspartik yang berkaitan dengan tumor dan tidak menjejaskan fungsi sel normal; Penggunaan jangka panjang boleh menyebabkan sel tumor memintas perencatan dengan mengawal selia protease lain, seperti metalloproteinase matriks; Sistem penghantaran yang disasarkan (seperti nanopartikel dan ubat konjugat antibodi) perlu dibangunkan untuk meningkatkan kepekatan ubat dalam tisu tumor.