Suntikan Pasireotide

1. Kesan anti rembesan
Kesan anti rembesan pasiretide adalah kesan farmakologi yang paling asas dan teras. Reseptor somatostatin (SSTR) tergolong dalam superfamili reseptor berganding protein G (GPCR). Apabila pasireotide mengikat SSTR pada permukaan membran sel kelenjar pituitari, sel beta pankreas, sel endokrin usus dan sel tumor neuroendokrin, ia boleh mengaktifkan protein jenis Gi/GO G yang digabungkan dengannya, dengan itu menghalang aktiviti adenylyl cyclase (AC), yang membawa kepada penurunan ketara dalam paras adenosine.monophosphate (cAMP) intraselular. Sebagai utusan kedua yang penting, penurunan kepekatan cAMP boleh menghalang pengaktifan protein kinase A (PKA), mengurangkan transkripsi gen berkaitan sintesis hormon dan pembebasan granul hormon, dengan itu mencapai perencatan kuat rembesan hormon berganda.

Khususnya, Paxiretide boleh menghalang rembesan hormon berikut dengan berkesan:
Hormon pertumbuhan (GH): Dalam sel adenoma hormon pertumbuhan pituitari, pasiretide menghalang sintesis dan pembebasan GH dengan mengurangkan tahap cAMP, sementara juga menghalang rembesan GH yang disebabkan oleh hormon pertumbuhan (GHRH) -. Kesan ini telah disahkan sepenuhnya dalam eksperimen in vitro. Dalam kultur utama sel pituitari tikus, pasiretide boleh menghalang pembebasan GH akibat GHRH dengan berkesan, dengan separuh kepekatan perencatan maksimum (IC ₅₀) hanya 0.4 nM, yang jauh lebih baik daripada octreotide (IC ₅₀ adalah kira-kira 3-5 nM), menunjukkan sepenuhnya keberkesanan pasiretide yang sangat baik.
Faktor pertumbuhan seperti insulin-1 (IGF-I): Selepas rembesan GH dihalang, isyarat rangsangan untuk sintesis hati IGF-I menjadi lemah, dan tahap IGF-I serum menurun dengan sewajarnya. Pada pesakit dengan akromegali, penurunan tahap IGF-I selepas rawatan dengan paclitaxel biasanya boleh mencapai 40% -60%.

Hormon perangsang kortikotropin (ACTH): Dalam sel adenoma ACTH pituitari pesakit dengan penyakit Cushing, pasiretide menghalang rembesan ACTH dengan kuat melalui laluan isyarat pengantara SSTR5. Disebabkan oleh ekspresi berlebihan SSTR5 yang tinggi dan ekspresi rendah SSTR2 dalam adenoma ACTH manusia, pertalian pasiretide ultra-tinggi untuk SSTR5 dengan ketara mengatasi agonis terpilih SSTR2 tradisional (seperti octreotide) dalam perencatan ACTH.
Hormon lain: Pachiride juga boleh menghalang rembesan pelbagai hormon endokrin gastrousus dan pankreas seperti insulin, glukagon, gastrin, vasoactive intestinal peptide (VIP), serotonin, dan lain-lain. Justru kerana kesan perencatannya terhadap rembesan insulin menyebabkan gula darah tinggi telah menjadi yang paling biasa dan mengenai tindak balas buruk paclitaxel (lihat Bahagian 6litaxel).

Perlu ditekankan bahawa keluasan spektrum anti rembesan pasiretide jauh melebihi analog somatostatin tradisional. Octreotide dan lanreotide terutamanya menyasarkan SSTR2, dengan pertalian rendah untuk SSTR1, 3, dan 5; Dan Pasiretide mempunyai pertalian yang tinggi pada tahap nanomolar untuk SSTR1/2/3/5 (nilai pKi masing-masing 8.2/9.0/9.1/9.9), yang bermaksud bahawa ia boleh memberikan kesan anti rembesan melalui pelbagai laluan isyarat reseptor secara serentak, sekali gus mengatasi prestasi ubat generasi pertama dari segi kedalaman dan keluasan perencatan hormon.

2. Kesan anti proliferatif dan pro apoptosis
Nilai farmakologi bagisuntikan pasireotidetidak terhad kepada perencatan hormon. Semakin banyak bukti penyelidikan menunjukkan bahawa ubat itu juga mempunyai aktiviti antiproliferatif dan pro apoptosis yang ketara, yang memberikan kelebihan unik dalam bidang terapi tumor.
(1) Mekanisme anti proliferatif

Kesan anti proliferatif pasiretide terutamanya dicapai melalui laluan molekul berikut:

Perencatan laluan cAMP/PKA: Selepas pengaktifan SSTR, perencatan adenylate cyclase yang dimediasi protein Gi bukan sahaja mengurangkan tahap cAMP untuk menghalang rembesan hormon, tetapi juga mempengaruhi ekspresi protein pengawalseliaan kitaran sel (seperti Cyclin D1 dan Cyclin E) dengan menghalang aktiviti PKA, dengan itu menyekat sel dalam fasa perencatan sel G0/G1.

Peraturan laluan MAPK/ERK: Pachiride boleh mengaktifkan protein tyrosine phosphatases (seperti SHP-1) melalui SSTR2 dan SSTR5, nyahfosforilasi dan menghalang lata isyarat Ras/Raf/MEK/ERK, yang merupakan salah satu faktor pendorong utama untuk percambahan sel.

Perencatan laluan PI3K/Akt/mTOR: Kajian telah menunjukkan pasiride boleh mengecilkan aktiviti laluan isyarat PI3K/Akt, dengan itu menghalang fungsi kompleks mTOR 1 (mTORC1), mengurangkan sintesis protein dan pertumbuhan sel.

(2) Mekanisme menggalakkan apoptosis
Mekanisme mendorong apoptosis sel tumor oleh pasiretide melibatkan kesan sinergistik pelbagai laluan isyarat:
Laluan mitokondria (laluan endogen): Pachiride boleh mengimbangi ekspresi protein pro apoptosis Bax dan mengecilkan ekspresi protein anti apoptosis Bcl-2, yang membawa kepada penurunan potensi membran mitokondria, pembebasan cytochrome C ke dalam sitoplasma, pengaktifan Caspase-9/Caspase-3 tindak balas lata sel, dan akhirnya ipop itik.

Laluan reseptor kematian (laluan eksogen): Sesetengah kajian mencadangkan bahawa pasiretide boleh mengawal selia ekspresi reseptor Fas/FasL dan TRAIL pada permukaan sel tumor, mengaktifkan laluan apoptosis eksogen.

(3) Kebebasan anti rembesan dan anti percambahan
Penemuan yang sangat penting ialah rembesan anti ACTH dan kesan percambahan anti sel paclitaxel dalam adenoma ACTH pituitari manusia adalah dua mekanisme bebas. Ini bermakna walaupun dalam kes di mana rembesan hormon dihalang dengan berkesan, pasiretide masih boleh memainkan peranan secara bebas dalam mengurangkan jumlah tumor, yang mempunyai implikasi klinikal yang ketara untuk penyakit seperti penyakit Cushing yang memerlukan-rawatan jangka panjang - pesakit bukan sahaja boleh mencapai bantuan biokimia, tetapi juga boleh mencapai pengurangan tumor yang ketara.

3. Kesan anti-radang dan analgesik
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, potensi nilai terapeutik paclitaxel dalam penyakit radang telah menarik perhatian yang meluas daripada penyelidik. SSTR bukan sahaja dinyatakan dalam sel endokrin, tetapi juga banyak dinyatakan dalam sel imun seperti makrofaj, limfosit T dan neutrofil, memberikan asas molekul untuk kesan anti-radang analog somatostatin.
Kajian ini menggunakan model artritis pengantara-imun tikus (model artritis metastatik serum K/BxN) untuk membandingkan secara sistematik kesan anti-radang dan analgesik pasireotide dan octreotide, dan membuat penemuan penting berikut:

Kajian yang diterbitkan oleh Imhof et al. (2011) dalam Arthritis&Rheumatism adalah kerja penting dalam bidang ini. Kajian ini mendedahkan perbezaan mekanistik yang penting: walaupun kedua-dua pasiretide dan octreotide boleh memberikan kesan anti-analgesik dan analgesik melalui SSTR2, pasiretide boleh mengaktifkan rangkaian isyarat hiliran yang lebih luas (seperti menghalang pengaktifan NF - κ B dan mengurangkan pembebasan pro- NF, IL-1 , dan IL-6) dengan mengikat secara serentak pada SSTR1/3/5, menjadikannya lebih baik daripada octreotide dari segi kesan anti-radang dan analgesik.
Penemuan ini menunjukkan bahawasuntikan pasireotidemungkin mempunyai nilai terapeutik yang berpotensi dalam penyakit autoimun seperti rheumatoid arthritis dan penyakit radang usus, dan layak untuk penerokaan klinikal selanjutnya.