Komponen teras bagiPenyelesaian Octreotide Acetateialah Octreotide Acetate, terbitan oktapeptida yang disintesis secara buatan dengan struktur kimia yang dioptimumkan berdasarkan somatostatin semula jadi. Formula molekulnya ialah C ₅₁ H ₇₀ N ₁₀ O ₁₂ S ₂, dengan berat molekul lebih kurang 1019.3 g/mol. Octreotide menghubungkan dua sisa sistein (Cys ² - Cys ⁷) melalui ikatan disulfida, membentuk struktur kitaran yang stabil yang memberikannya pertalian reseptor yang lebih kuat dan separuh hayat in vivo-yang lebih lama (kira-kira 1.7-2 jam). Bahan ini biasanya wujud dalam bentuk suntikan, termasuk suntikan sedia untuk digunakan yang dibungkus terlebih dahulu dalam ampul atau picagari pada kepekatan 50 μ g/mL, 100 μ g/mL, 200 μ g/mL, atau 500 μ g/mL. Suntikan serbuk kering beku juga memerlukan penyusunan semula dengan garam fisiologi atau pelarut khusus sebelum digunakan, dengan spesifikasi biasa 0.1 mg, 0.2 mg atau 0.5 mg. Formulasi bertindak panjang seperti mikrosfera atau liposom boleh memanjangkan masa pelepasan ubat dan mengurangkan kekerapan dos.
Borang produk kami
Octreotide Acetate COA
Kesan tidak langsung dan langsung Octreotide Acetate pada mikrobiota usus dan metabolitnya
Octreotide Acetate ialah analog oktapeptida yang disintesis secara buatan bagi somatostatin yang menghalang rembesan pelbagai hormon gastrousus dan pankreas dengan meniru kesan fisiologi somatostatin semulajadi. Sebagai ubat peptida yang biasa digunakan dalam amalan klinikal, bentuk suntikannya (Penyelesaian Octreotide Acetate) digunakan secara meluas dalam rawatan penyakit seperti akromegali, tumor neuroendokrin (seperti sindrom karsinoid, tumor VIP), dan cirit-birit yang teruk. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, mikrobiota usus telah menjadi hab teras untuk metabolisme perumah dan peraturan imun, dan mekanisme interaksinya dengan ubat-ubatan telah menjadi tempat tumpuan penyelidikan. Octreotide mungkin mempunyai kesan ketara ke atas komposisi mikrobiota usus dan metabolitnya (seperti asid lemak rantai pendek, asid hempedu, lipopolisakarida, dll.) dengan mengawal selia rembesan hormon usus, mengubah persekitaran mikro usus, dan bertindak secara langsung pada laluan metabolik mikrob.
Sifat farmakologi dan mekanisme tindakan Octreotide Acetate
Struktur kimia dadah dan selektiviti reseptor
Octreotide ialah terbitan oktapeptida somatostatin semula jadi, yang menstabilkan separuh hayatnya-melalui struktur kitaran (kira-kira 1.5 jam untuk suntikan intravena dan 2-}3 jam untuk suntikan subkutan). Struktur kimianya mengandungi asid amino bukan semula jadi seperti D-phenylalanine dan L-ornithine, dengan ketara meningkatkan pertalian pengikatnya dengan reseptor somatostatin (SSTR). Terdapat lima subtipe SSTR (SSTR1-5) dalam tubuh manusia, dan octreotide mempunyai selektiviti yang lebih tinggi untuk SSTR2 dan SSTR5 daripada somatostatin semula jadi. Ciri ini menjadikannya lebih berkesan dan berterusan dalam menghalang rembesan hormon pertumbuhan (GH), glukagon, insulin, dan peptida gastrousus.
Kesan farmakologi teras
Octreotide mengaktifkan SSTR, menghalang aktiviti adenylate cyclase, dan mengurangkan tahap cAMP intraselular, dengan itu menyekat laluan isyarat rembesan hormon. Tanda-tanda klinikalnya termasuk:
Akromegali: Menghalang rembesan GH yang berlebihan dan mengurangkan jumlah tumor;
Tumor neuroendokrin: melegakan sindrom karsinoid (kesilapan, cirit-birit), cirit-birit yang berkaitan dengan tumor VIP, dan sindrom glukagonoma;
Peraturan fungsi gastrousus dan pankreas: mengurangkan rembesan eksokrin pankreas, menghalang rembesan asid gastrik, dan melambatkan pengosongan gastrik.
Laluan metabolik dan perkumuhan
Octreotide terutamanya dikumuhkan melalui buah pinggang (kira-kira 30% -40% dalam bentuk asalnya), manakala selebihnya dimetabolismekan melalui hati. Metabolitnya (seperti deaminated octreotide) masih mengekalkan beberapa aktiviti biologi, tetapi kepentingan klinikalnya terhad. Perlu diingat bahawa proses metabolik octreotide mungkin dipengaruhi oleh mikrobiota usus, membentuk gelung tertutup interaksi mikrobiota ubat.
Kesan langsung pada mikrobiota usus
Mekanisme langsung menghalang pertumbuhan bakteria
Persaingan pemakanan dan perencatan metabolik
Octreotide secara tidak langsung menghadkan pertumbuhan bakteria dengan menghalang rembesan enzim pankreas dan mengurangkan ketersediaan nutrien (seperti karbohidrat dan protein) dalam usus. Sebagai contoh, pada pesakit yang menghidap kanser seperti sindrom, octreotide boleh menurunkan pH usus dan menghalang pembiakan bakteria patogen yang memerlukan persekitaran beralkali, seperti Clostridium perfringens. Selain itu, octreotide boleh secara langsung menghalang enzim metabolik utama dalam mikrobiota, seperti - glucuronidase, mengurangkan pengeluaran toksin.
Kesan seperti peptida antibakteria
Sesetengah kajian mencadangkan bahawa octreotide boleh secara langsung mengganggu membran sel bakteria dengan meniru fungsi peptida antimikrob hos, seperti faktor pertahanan. Sebagai contoh, eksperimen in vitro, kepekatan perencatan minimum (MIC) octreotide terhadap Staphylococcus aureus dan Escherichia coli ialah 16 μg/mL dan 32 μg/mL, masing-masing, dan mekanisme tindakannya mungkin berkaitan dengan gangguan dwilapisan lipid membran sel.
Perencatan lekatan bakteria
Octreotide boleh mengecilkan ekspresi molekul lekatan (seperti integrin) pada permukaan sel epitelium usus, mengurangkan penjajahan bakteria patogen (seperti Helicobacter pylori). Dalam model haiwan, pra{1}}rawatan dengan octreotide telah mengurangkan kadar translokasi mikrobiota usus selepas jangkitan Salmonella dengan ketara.
Bukti Klinikal: Perubahan dalam Komposisi Mikrob
Pesakit dengan tumor neuroendokrin
Kajian kohort pesakit dengan sindrom carcinoid menunjukkan bahawa selepas 6 bulan rawatan dengan octreotide, nisbah Firmicutes kepada Bacteroidetes dalam mikrobiota usus (nisbah F/B) menurun dengan ketara, manakala banyak bakteria penghasil butirat (seperti Roseburia) berkurangan, dan kelimpahan relatif Enterobacaceae oportunistik meningkat. Dysbiosis mikrobiota ini mungkin dikaitkan dengan penurunan motilitas usus yang disebabkan oleh oktreotida dan perubahan dalam metabolisme asid hempedu.
Pesakit sirosis dengan hipertensi portal
Penyelesaian Octreotide Acetatebiasanya digunakan untuk mengawal pendarahan daripada varises esofagus dan gastrik. Penyelidikan mendapati bahawa-penggunaan octreotide jangka pendek (48 jam) boleh mengurangkan kepelbagaian mikrobiota usus, yang ditunjukkan oleh penurunan dalam Bacteroidetes dan peningkatan Proteobacteria, yang mungkin berkaitan dengan-iskemia usus akibat dadah dan kerosakan penghalang mukosa.
Pengesahan percubaan haiwan
Dalam model tetikus obes, campur tangan octreotide dengan ketara mengurangkan banyaknya Akkermansia muciniphila (bakteria merendahkan mucin yang dikaitkan secara positif dengan kesihatan metabolik) dalam usus, sambil meningkatkan perkadaran bakteria penghasil lipopolysaccharide (LPS) seperti Desulfovibrio. Perubahan ini konsisten dengan mekanisme yang mana oktreotida menghalang rembesan musin dan melambatkan motilitas usus.
Kesan tidak langsung pada metabolit mikrobiota usus
Peraturan metabolik asid lemak rantai pendek (SCFA)
Mekanisme untuk Mengurangkan Penjanaan SCFA
SCFA (seperti asid asetik, asid propionik dan asid butirik) ialah produk utama serat makanan yang ditapai oleh mikrobiota usus, dengan fungsi anti-kawal selia imun dan mengekalkan integriti penghalang usus. Octreotide menghalang penjanaan SCFA melalui laluan berikut:
Perencatan keupayaan penapaian mikrob: Octreotide mengurangkan rembesan enzim pankreas, merendahkan ketersediaan karbohidrat yang boleh ditapai (seperti kanji dan selulosa) dalam usus, dan secara langsung mengehadkan bekalan substrat untuk pengeluaran SCFA oleh komuniti mikrob.
Perubahan dalam komposisi mikrob: Pengurangan yang disebabkan oleh Octreotide dalam bakteria penghasil butirat (seperti Faecalibacterium prausnitzii) membawa kepada penurunan dalam pengeluaran butirat. Pada pesakit dengan sindrom carcinoid, kepekatan asid butirik najis menurun sebanyak 30% -40% selepas 6 bulan rawatan dengan octreotide.
Perencatan degradasi mucin: Pengurangan bakteria merendahkan mucin seperti Akkermansia muciniphila mengurangkan kecekapan penggunaan mucin perumah sebagai sumber karbon pengganti, seterusnya menghalang penjanaan SCFA.
Kepentingan klinikal SCFA yang dikurangkan
Kekurangan SCFA dikaitkan dengan pelbagai penyakit, termasuk:
Kerosakan halangan usus: Asid butirik ialah sumber tenaga utama untuk sel epitelium kolon, dan pengurangannya boleh menyebabkan penurunan ekspresi protein simpang ketat (seperti Occludin dan ZO-1), meningkatkan kebolehtelapan usus.
Tindak balas keradangan yang lebih teruk: SCFA menghalang laluan isyarat NF - κ B dengan mengaktifkan reseptor gandingan protein G (GPR41/43), yang mungkin menggalakkan tindak balas keradangan sistemik yang disebabkan oleh LPS.
Gangguan metabolik: Asid propionik boleh mengawal selera makan melalui paksi otak usus, dan pengurangannya boleh memburukkan lagi gejala gastrousus yang disebabkan oleh octreotide, seperti kembung perut dan kenyang awal.
Peraturan metabolisme asid hempedu (BA).
Mekanisme perubahan kitaran BA
Asid hempedu ialah hasil akhir metabolisme kolesterol, yang diubah suai oleh mikrobiota usus untuk membentuk asid hempedu sekunder seperti asid deoksikolik dan asid lithocholic. Octreotide menjejaskan metabolisme BA melalui laluan berikut:
Perencatan rembesan hempedu: Octreotide menghalang rembesan cholecystokinin (CCK), mengurangkan pengosongan pundi hempedu, dan membawa kepada penurunan kepekatan asid hempedu primer (seperti asid kolik dan asid chenodeoxycholic) dalam usus.
Menukar aktiviti enzim metabolisme asid hempedu dalam mikrobiota: Octreotide boleh mengecilkan ekspresi 7 - dehydroxylase (bertanggungjawab untuk menukar asid hempedu primer kepada asid hempedu sekunder) dalam usus, mengurangkan pengeluaran asid deoksikolik. Dalam eksperimen haiwan, campur tangan octreotide mengurangkan bahagian asid hempedu sekunder dalam najis daripada 60% kepada 35%.
Pengaktifan reseptor farnesol X (FXR): Asid hempedu utama (seperti asid hempedu) ialah ligan semula jadi FXR, dan pengurangannya mungkin menghalang sintesis asid hempedu hati melalui paksi FXR-FGF15/19, membentuk peraturan maklum balas negatif.
Kepentingan klinikal perubahan metabolik BA
Gangguan metabolik BA dikaitkan dengan penyakit berikut:
Gangguan penyerapan lipid: Kekurangan asid hempedu membawa kepada pengemulsi lemak yang tidak mencukupi, yang boleh memburukkan lagi cirit-birit yang disebabkan oleh oktreotida dan kekurangan zat makanan.
Peningkatan risiko kecederaan hati: Asid hempedu sekunder (seperti asid deoksikolik) mempunyai sitotoksisiti, dan pengurangannya boleh mengurangkan risiko apoptosis hepatosit yang disebabkan oleh asid hempedu; Tetapi pengumpulan asid hempedu primer boleh menggalakkan fibrosis hati melalui pengaktifan FXR.
Disbiosis mikrobiota yang lebih teruk: BA ialah molekul isyarat penting yang mengawal komposisi mikrobiota, dan perubahan berkadarnya boleh mendorong pengembangan patogen oportunistik (seperti Enterobacteriaceae).
Lipopolysaccharide (LPS) dan peraturan keradangan
Mekanisme peningkatan pengeluaran LPS
LPS ialah komponen utama dinding sel bakteria Gram negatif, dan pelepasannya ke dalam aliran darah boleh mencetuskan tindak balas keradangan sistemik. Octreotide boleh meningkatkan tahap LPS melalui laluan berikut:
Kerosakan halangan usus: Octreotide menghalang rembesan mucin dan pengeluaran SCFA, melemahkan halangan fizikal (seperti lapisan mukus) dan penghalang kimia (seperti peptida antimikrobial) usus, dan menggalakkan pemindahan LPS.
Disbiosis mikrob: Kelimpahan relatif bakteria penghasil LPS (seperti Enterobacteriaceae dan Bacteroidetes) yang disebabkan oleh peningkatan oktreotida, secara langsung meningkatkan pengeluaran LPS. Pada pesakit dengan sirosis, rawatan dengan octreotide meningkatkan kepekatan LPS darah sebanyak 20% -30%.
Imunosupresi: Octreotide melemahkan keupayaan hos untuk membersihkan LPS dengan menghalang ekspresi Toll like receptor 4 (TLR4), membentuk kitaran ganas "high LPS low clearance".
Kepentingan klinikal peningkatan LPS
Tahap LPS yang tinggi dikaitkan dengan komplikasi berikut:
Sindrom Tindak Balas Radang Sistemik (SIRS): Pada pesakit dengan tumor neuroendokrin,larutan oktreotida asetattranslokasi LPS yang disebabkan mungkin memburukkan lagi gejala seperti pembilasan dan cirit-birit.
Rintangan insulin: LPS mengganggu transduksi isyarat insulin dengan mengaktifkan laluan IKK /NF - κ B, yang mungkin menghalang sebahagian kesan hipoglisemik oktreotida (walaupun octreotide itu sendiri tidak mengawal glukosa darah secara langsung).
Kecederaan hati: LPS-Paksi TLR4 mengaktifkan sel Kupffer, melepaskan-faktor proradang seperti TNF - dan IL-6, mempercepatkan proses fibrosis hati.
Cool tags: penyelesaian octreotide asetat, China pengeluar penyelesaian octreotide asetat, pembekal, Tablet CJC 1295, IGF 1 LR3 Terliofilisasi, Suntikan MT2, Suntikan PT 141, Semburan Peptida PT 141, Tablet Sermorelin
